CAR-T肝细胞疗法的毒副作用

CAR-T外科手术最罕见的副主导作用是肝STAT释放囊肿（CRS）和神经毒素。CRS是指称在致病肝细胞和肝细胞主导作用的每一次中会，大量释放肝STAT，这些肝STAT又时会引发全面的连锁反应时会，如过度水肿反应时会、微血管渗漏、凝血一个系统反应时会等，进而致使器官损害和脑部肿大，最终危及肉体。

为了利用外用体的特异功能性突显T肝细胞的肝细胞毒素能力，来自魏茨戈科学研究课题院的Zelig Eshhar等人开发设计了基因工程T肝细胞，其缓冲形态值得注意针对乳腺癌外用体的特异功能性外用体链。这些第一代T肝细胞对没有足够的与此相反或活功能性，但后来的发展大大提高了它们的；梦魇外用体酶（CAR）T肝细胞制剂此后已被批复用以大B肝细胞平滑肌瘤和B肝细胞急功能性平滑肌肝细胞白血病（B-ALL）的商业外科手术，对其他适应性疾病的研究课题已在来进行中会。

虽然更为适当的T肝细胞协作可以致使持久的完全反应时会，但这些震荡肝细胞产生的致病反应时会可能时会致使相当严重的经常功能性事件，甚至死亡。在最近的一份简报中会，FDA经常功能性事件简报系统中会1000多名性疾病状1个年末内的非复发发病率为7%，这可能时会是估计不足。

CAR-T肝细胞协作体和主导作用功能

第一代CAR T肝细胞涵盖一个针对乳腺癌具体外用体的单链径向可定义和一个接收机可定义（CD3ζ）。肝细胞内结构可定义的增加CD28或4-1BB，致使更为好的增殖和与此相反，而这些为第二代的协作物包括了全面提高的针灸活功能性。第三代肝细胞的全面功能性功能性针灸试验推测出有想的结果，它同时具有CD28和4-1BB作为共同刺激可定义。

下一代CAR协作体刚刚开发设计中会，以全面提高CAR-T肝细胞的活功能性，肝STAT的分泌和致病调节被用来改善其活功能性。这些其产品可能时会时会全面扩大可能时会的毒素范围，因为有些其产品是利用路旁分泌接收机，而其他其产品则通过PD-1堵塞和其他方式酪氨酸致病肝细胞。

CAR-T肝细胞制剂的针灸试验

近年来，一些CAR T肝细胞针灸试验推测，复发/难治功能性血液病的高风险性疾病状出现了实质性反应时会。CAR T肝细胞制剂现有已被FDA批复用以IgA大B肝细胞平滑肌瘤（DLBCL）性疾病状和B-ALL的儿童和心目中性疾病状。这些研究课题说明了，NHL性疾病状的病痛得到了实质功能性的持久缓解，仍然反应时会率高达39%，B-ALL性疾病状的反应时会率高达50%。较小的路由表研究课题推测，在其他B肝细胞平滑肌功能性恶功能性中会，如多发功能性骨髓瘤滤泡功能性平滑肌瘤、CLL和套肝细胞平滑肌瘤，都有很好的特性。用CD19导向的CAR T肝细胞外科手术的性疾病状的日常生活中会的上市后信息推测，与针灸试验的结果相似，总反应时会率为70%，完全反应时会率为52%。

平滑肌所剩无几和具体毒素

打算功能性平滑肌化学治疗后的主要预估毒素是血液学毒素，全血肝细胞减缓性疾病多半在CAR T肝细胞透析后的一周达到低谷。一项比较低强度和低强度平滑肌出现异常计划的研究课题推测，相比之下组的肝细胞增为率较低，但针灸结果却相似。在这项研究课题中会，更为密集的化学治疗与低的总CRS率具体，但与3级或低的CRS或与低的ICANS率无关。引人注目的是，尽管化学治疗副作用较低，但各研究课题组间3级肝细胞减缓性疾病的发生率没有差异。运用以基于氟达利宾的CAR T肝细胞外科手术后，感染的风险相对较低。

平滑肌消耗，因此同样应对初级预防措施策略，例如病毒预防措施（预防措施单纯疱疹和细菌功能性的再酪氨酸）和莱姆病白血病预防措施（肝细胞透析后数3个年末）。一些计划包括在性疾病状属于中会功能性粒肝细胞时来进行生物活功能性和外用真菌预防措施。鉴于仍然的肝细胞减缓性疾病的风险，这一点尤其极其重要，它既源于化学治疗，也源于后来与CAR T肝细胞透析具体的不间断致病每一次。

CAR-T肝细胞外科手术后的感染

与接受化学治疗或出现中会功能性粒肝细胞减缓性疾病的性疾病状一样，感染和间歇功能性功能性中会功能性粒肝细胞减缓性疾病也是接受CAR T肝细胞外科手术的性疾病状的一个顾虑（见里面的表）。有时，可能时会很难对应间歇功能性的感染功能性原因和CRS，因为间歇功能性、栓塞和高血压是败血性疾病和CRS的罕见展现。因此，任何在CAR T肝细胞外科手术后发烧的病人都应该接受全面功能性的传染病检验，多半应该用口服来进行经验外科手术。

致病震荡肝细胞外科手术后致病内源性的毒素

通过梦魇外用体反之亦然酪氨酸T肝细胞而造成的致病震荡肝细胞的酪氨酸和增为，时会造成接二连三的致病肝细胞酪氨酸，而不受限制T肝细胞本身。这种由肝STAT内源性的一个系统，酪氨酸了巨噬肝细胞和其他致病肝细胞，并经常致使内皮肝细胞的酪氨酸。这主要展现为两种相互联系的针灸表型。CRS和ICANS。其他与致病有关的毒素，如上述长时间的肝细胞减缓性疾病和巨噬肝细胞酪氨酸囊肿，也有美联社。以下内容将争论这些与致病有关的毒素、其功能以及CAR T肝细胞针灸试验的现有经验。

肝STAT释放囊肿（CRS）

CRS是CAR T肝细胞外科手术的一个罕见展现，在CD19免疫T肝细胞研究课题中会，大多数性疾病状都比如说了这一点（见下表）。致使这种针灸性疾病状的致病每一次始于带有梦魇酶的T肝细胞识别并与呈现目标外用体的肝细胞为基础。

CRS的针灸展现和国际新标准

CRS的针灸展现以间歇功能性为特征，这可能时会是唯一的展现，但也可能时会伴有高血压和低氧。性疾病状的出现多半是在CAR T肝细胞透析后的第一周，一般不间断时间为7或8天。近年来，CRS的国际新标准早就发展成为一种帮助政府机构毒素的针灸工具，并提出了国际新标准系统，可以更为好海地对应针灸展现的相当严重持续性，并可以使各针灸试验简报的CRS信息新标准化。CRS层次并能指称导外科手术，对这种经常快速进展的针灸可能应对新标准的赞同功能性措施。最近，ASTCT发表了一份共识声明，努力将以前的国际新标准系统为基础起来。所有CRS层次中会都有间歇功能性（除非因CRS外科手术而缓解），而高血压和栓塞多半是更为相当严重的展现，其持续性和对更为密集外科手术的要求，如血管胺和呼吸机赞同，致使CRS层次更为晚。

CRS的政府机构

由于IL-6与相当严重的CRS有关，IL-6通路堵塞为CRS的外科手术包括了一个极佳的自由选择。Tocilizumab是一种IL-6酶胺，已被批复由澳大利亚FDA批复。在CAR T肝细胞性疾病状中会外科手术CRS的FDA。尽管外用IL-6外用体siltuximab也被用以CRS政府机构，但它没有被FDA批复用以此适应性疾病。

另一个刚刚探索的CRS政府机构策略是堵塞IL-1，这是CRS的另一个极其重要肝STAT的罪魁祸首。IL-1由巨噬肝细胞产生，参与巨噬肝细胞的酪氨酸途径。在CRS的动物仿真中会，通过Anakinra堵塞IL-1酶，致使CRS具体的发病率下降。

ICANS的针灸展现和国际新标准

有几种针灸工具被用以评估CAR T肝细胞具体的性疾病和ICANS，它们间有表面的差异。致病震荡肝细胞具体的性疾病（ICE）评分，是ASTCT ICANS国际新标准的一个组成部分。

虽然CRS外科手术的主要方法是用托西珠外用肿瘤堵塞IL-6，但这对外科手术ICANS的特性较差。在描述CAR T肝细胞外科手术白血病的小鼠仿真中会，托西珠外用肿瘤可以以防相当严重的CRS。然而，运用以tocilizumab与IL-6水平增加有关。Anakinra，一种曾被争论的IL-1酶胺作为CRS的一种可能时会的外科手术方法，在预防措施ICANS方面是适当的，并且不时会造成IL-1升高。这可能时会与安纳金利可跨过血脑部的实情相完全一致有关。

现有的建议是，即使是轻微的ICANS性疾病状也要疑心出现异常，因为这种可能可能时会迅速恶化。对ICE评分的完全一致评估，以及神经超声用以排除结核功能性的推断出，因为一些更为早ICANS性疾病状可能时会展现为暂时功能性的中枢神经系统推断出。建议用脑部电图记录癫痫发作，多半转用外用癫痫预防措施措施。皮质激素是ICANS外科手术的主要手段，多半在2级或以上ICANS性疾病状中会开始运用以。对较低层次的ICANS给予低的副作用。由于地塞米松在中会枢中枢神经系统中会的高活功能性，它多半是首选的初始口服。

概述

致病震荡肝细胞制剂，尤其是CAR T肝细胞制剂，正被越来越多地运用以并扩展到外科手术乳腺癌的新标准做法中会。尽管更加适当，但这些新型制剂与独特和潜在的相当严重经常功能性事件有关，主要是由于肝细胞与和致病系统其他部分的致病反应时会功能性。医疗服务包括者熟悉这些经常功能性事件是很极其重要的，因为更为早识别和干涉往往是改善病人结果的必要条件。